數(shù)據(jù)可靠性作為GMP規(guī)范實施的基石之一，越來越受到監(jiān)管部門和企業(yè)重視，它并不是新產(chǎn)物，而是隨著監(jiān)管和行業(yè)發(fā)展成為了新的監(jiān)管趨勢。數(shù)據(jù)可靠性涉及企業(yè)生產(chǎn)、質量、物料等等各部門，其中實驗室數(shù)據(jù)可靠性是歷來的重點之一。2018年國家藥監(jiān)局GMP飛行檢查和跟蹤檢查公布的實驗室數(shù)據(jù)可靠性缺陷，具體如下：  

一、實驗室管理不符合要求，部分數(shù)據(jù)不真實  

（一）西咪替丁原料藥紅外鑒別圖譜201706048批、201706055批和201704003批雷同；201706017批、201706015批雷同；201704024批、201704025批和201706037批雷同。  

（二）部分檢驗設備不能滿足現(xiàn)有產(chǎn)品檢驗需要，紅外主機、HPLC主機硬盤損壞，數(shù)據(jù)無備份；GC配置偏低，未配置工作站，相應圖譜記錄時間不真實，顯示為“1909年”。  

（三）實驗室發(fā)現(xiàn)空白但已簽名的原始檢驗記錄。  

二、企業(yè)上次跟蹤檢查嚴重缺陷部分內容整改不到位  

1.高效液相色譜儀工作站未實行三級權限管理，試驗人員均使用管理員賬號登錄進行操作；跟蹤審查日志未開啟；檢驗數(shù)據(jù)未進行備份；RH-FD-15平方真空冷凍干燥機參數(shù)控制系統(tǒng)未進行權限設置，進入機房人員均可隨意更改系統(tǒng)參數(shù)。  

2.針對“成品檢驗和穩(wěn)定性考察檢驗的電腦系統(tǒng)時間多次修改”，企業(yè)采取的整改措施為不準修改、加強培訓管理。企業(yè)對該缺陷發(fā)生的原因分析不到位，未對修改系統(tǒng)時間后檢查的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進行對比分析風險評估，根據(jù)風險評估結果，采取相應的糾正預防措施進行糾正。  

三、計算機化分析儀器未建立人員登錄、使用、授權、取消、變更的程序。未規(guī)定質量受權人（質量負責人）、QC室主任和操作人員權限。缺少手動積分、刪除數(shù)據(jù)、修改時間的控制措施。  

四、數(shù)據(jù)管理不規(guī)范。計算機化系統(tǒng)人員不明確自己的職責和權限，無相應的使用和管理的培訓，沒有建立數(shù)據(jù)備份與恢復的操作規(guī)程，未定期對數(shù)據(jù)進行備份。原子吸收光譜儀計算機系統(tǒng)無審計追蹤功能，未使用密碼來控制系統(tǒng)登錄；Agilent1200高效液相色譜儀，原藥材含量測定的圖譜手動積分或者數(shù)據(jù)廢棄后操作人員沒有記錄過程，未經(jīng)主管批準。  

五、企業(yè)存在記錄不真實、選擇性使用電子數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)可靠性問題。  

（一）企業(yè)擅自將枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的投料量增加為批準處方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生產(chǎn)的24批次產(chǎn)品，相關批次批生產(chǎn)記錄及物料發(fā)放領用等記錄不真實。如：批號為20170201的對羥基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取樣90克，但在貨位卡無相應記錄；對羥基苯甲酸乙酯物料進出臺賬（2017年3月21日至4月24日）與乙醇貨位卡（2018年3月4日至29日）中兩位記錄人的簽名前后不一致。  

（二）高效液相色譜儀（設備編號：C60015）系統(tǒng)使用日志顯示，該公司于2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23進行了七次進針操作，用于測定對羥基苯甲酸乙酯的有關物質項目。因10:38:13、11:43:18兩針的結果與預期不符，檢驗員直接將該兩次結果遺棄而未進行調查。  

（三）紅外分光光度計（設備編號：C60055）操作員具有清除數(shù)據(jù)的權限；原子吸收分光光度計（設備編號：C60046）實驗員具有刪除樣品的權限；Agilent高效液相色譜儀（編號：C60064）檢驗員具有包括數(shù)據(jù)刪除和系統(tǒng)配置的修改在內的“所有權限”。  

六、數(shù)據(jù)可靠性不符合要求，關鍵記錄及數(shù)據(jù)未保存，生產(chǎn)及質量控制無法溯源，文件記錄不規(guī)范。  

（一）20151001批解郁安神顆粒無批生產(chǎn)記錄及檢驗記錄，20160601批解郁安神顆粒缺少對應批次中藥飲片、浸膏、中間體及成品檢驗的HPLC色譜圖電子數(shù)據(jù)。  

（二）部分輔助記錄（如中藥材留樣登記臺賬）未進行歸檔；20160601、20171201批解郁安神顆粒生產(chǎn)記錄中均存在遮蓋原始數(shù)據(jù)修改記錄的情況。  

（三）未建立計算機化系統(tǒng)管理程序，未對計算機化系統(tǒng)驗證、關鍵數(shù)據(jù)管理、系統(tǒng)安全管理及清單管理等制定相關的管理規(guī)程。  

（四）兩份相同版本號的《解郁安神顆粒中間體質量標準》（TS-QC-j001-02）規(guī)定的解郁安神浸膏檢測項目不同。  

七、數(shù)據(jù)可靠性不符合要求，關鍵記錄存在信息不一致、未保存、無法溯源等情況。  

（一）企業(yè)不保存《物料貨位卡》，在物料發(fā)放結束后銷毀，僅使用未受控的word電子文檔記錄；不保存生產(chǎn)車間設備使用日志。  

（二）保胎靈（批號20150701）批生產(chǎn)記錄顯示批量為90萬片，但財務《記賬憑證》成本核算顯示該批次的批量為48萬片。  

（三）采購自A公司的3批阿膠無供貨商隨貨同行單，且A公司自2015年以來對該企業(yè)開具的發(fā)票明細中無阿膠，企業(yè)相關批次阿膠采購情況不能溯源。  

（四）實驗室高效液相色譜儀的《儀器使用日志》每天使用一張記錄頁，且每張記錄頁僅記錄1-2條儀器使用信息，剩余部分留空，記錄不連續(xù)，存在潛在修改的可能性。  

（五）除批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄外，其它的輔助記錄未受控發(fā)放；已作廢的文件無作廢標識。  

八、數(shù)據(jù)可靠性問題。  

（一）未能提供檢驗原始記錄。未能提供160201批女寶膠囊部分原藥材檢驗原始記錄；未能提供150601批白芍（用于保胎靈生產(chǎn)）和140401批白芍（用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn)）的檢驗原始記錄；未能提供140401批和150701批阿膠（用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn)）的檢驗原始記錄；未能提供131101批穿山龍（用于接骨續(xù)筋片生產(chǎn)）和150901批焦檳榔委托檢驗報告和委托檢驗合同。  

（二）檢驗原始記錄中多次出現(xiàn)計算錯誤。續(xù)斷（批號：151001、150601、180401），計算公式中未代入稀釋倍數(shù)，含量測定結果比實際結果減少了10倍。菟絲子（批號：151001），計算公式中稀釋倍數(shù)代錯，含量測定結果比實際結果減少了10倍。桃仁（批號：150701），計算公式中稀釋倍數(shù)代錯，含量測定結果比實際結果增加了2.5倍，標準規(guī)定不得少于2.0%，原始記錄中錯誤計算結果為4.3%，代入正確稀釋倍數(shù)計算結果為1.7%，實際檢驗結果不合格。檢驗人員、復核人員、化學實驗室負責人均未能發(fā)現(xiàn)以上錯誤。  

（三）計算機化系統(tǒng)人員權限設置不合理?；瘜W實驗室電腦設立二級權限（管理員、分析員），用分析員帳號進入電腦，電腦中所有文件（包括檢驗原始數(shù)據(jù)文件）均可刪除，管理員可修改電腦系統(tǒng)時間。液相色譜儀軟件設立三級權限（管理員、分析員、操作員），分析員帳號未設立密碼，用分析員帳號進入色譜軟件系統(tǒng)不能修改檢驗方法和積分參數(shù)，用管理員（化驗室主任）帳號進入系統(tǒng)，可修改檢驗方法和積分參數(shù)，但現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)管理員不熟悉修改積分參數(shù)相關要求。調查發(fā)現(xiàn)自2017年起，液相色譜儀軟件管理員為該化驗室主任，但該化驗室主任于2018年4月21日才由倉庫主任調任現(xiàn)化驗室主任?，F(xiàn)場查閱170601批酸棗仁電子圖譜，調閱的電子圖譜未能復原原始檢驗記錄中的積分結果，積分參數(shù)經(jīng)反復覆蓋并且未保存。  

九、實驗室數(shù)據(jù)管理不規(guī)范。  

（一）實驗室未按照企業(yè)制定的《實驗室原始數(shù)據(jù)的管理規(guī)定》對薄層色譜照片進行電子數(shù)據(jù)管理，僅由實驗員手機拍照后打印，原始電子照片未進行統(tǒng)一存儲和備份。  

（二）實驗室大型精密儀器未達到三級權限管理要求：HPLC、GC、IR和AAS等儀器的計算機windows系統(tǒng)登錄均未設置分級權限，實驗室QC主管xxx為HPLC、GC、AAS計算機管理員，采購部人員xxx為IR計算機管理員，且windows的刪除權限未被禁止，僅禁止了時間修改功能。實驗室檢驗員均使用計算機管理員帳戶進行儀器操作。  

（三）HPLC（編號：JY-014）計算機中存在部分難以溯源文件，如存儲通道為G盤新建文件夾201文件夾中記錄有2016.3.4的進樣數(shù)據(jù)（包括氨基比林對照1、2，咖啡因，溶劑，樣1-2），提示為酚氨咖敏顆粒，但電子數(shù)據(jù)無樣品名稱、批號等信息，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報告；如存儲通道為G盤成品半成品酚氨咖敏顆粒1600302成品馬來酸氯苯那敏的文件夾中包含“新建文件夾”，其中有文件名為“樣1-1,樣1-2,樣1-3,樣1-4”的數(shù)據(jù)，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報告。  

十、計算機化系統(tǒng)不符合要求。  

（一）紫外分光光度計、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計等均為單機版，均未配備審計追蹤功能。  

（二）高效液相色譜儀色譜工作站是N2000，版本號是4.0，無賬戶登錄和分級權限控制，電腦系統(tǒng)未禁止剪切、刪除、重命名等功能，系統(tǒng)時間亦未鎖定。  

（三）電腦系統(tǒng)無QA人員登錄賬號。  

十一、數(shù)據(jù)管理和文件記錄。  

（一）液相色譜儀（SH-10-03）工作電腦的回收站中發(fā)現(xiàn)有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗系統(tǒng)適用性試驗數(shù)據(jù)。企業(yè)整改未針對防止刪除數(shù)據(jù)問題再次發(fā)生采取預防措施。  

（二）QC實驗室檢驗臺賬、取樣臺賬，QA變更臺賬、偏差臺賬均為Word格式的電子版本，儲存上述臺賬的電腦無權限管理設置。經(jīng)現(xiàn)場核對，中藥材檢驗臺賬中部分批次檢驗結果項目為空白，檢驗臺賬中部分中藥材批次信息與原輔料臺賬中的相應信息不一致。  

十二、QC實驗室管理不符合要求  

1.查看6批五維他口服溶液含量測定高效液相圖譜，檢測前未進行色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗，檢測時對照品和樣品配制1份、進2針。  

2.物料部分檢測項目委托鄂州市食品藥品檢驗檢測中心檢驗，但現(xiàn)場不能提供相關檢測報告。  

3.高效液相色譜儀和紅外光譜儀電腦時間未鎖定，高效液相儀未進行計算機化系統(tǒng)驗證，紅外光譜儀電腦使用日志存在修改電腦時間現(xiàn)象。  

參考文獻來源于：制藥微生物檢測  

質量控制部

2019年06.03