醫(yī)藥網(wǎng)3月23日訊3月21日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在官方網(wǎng)站發(fā)布《藥品生產(chǎn)場地變更注冊審批管理規(guī)定》的征求意見稿，同時在中國政府法制信息網(wǎng)公開征求意見系統(tǒng)掛網(wǎng)，面向社會公開征求意見。  

此時距離上一次CFDA就藥品生產(chǎn)場地變更注冊審批公開征求意見已經(jīng)超過了五個月。作為在技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托生產(chǎn)、企業(yè)兼并重組、異地搬遷、改建擴建等各種情形之中都有可能發(fā)生的環(huán)節(jié)，藥品生產(chǎn)場地變更的手續(xù)繁瑣與否、審批渠道通暢與否對于藥品生產(chǎn)企業(yè)的重要性毋庸置疑。而一個現(xiàn)實的情況則是，在相當(dāng)長一段時間以來，我國一直未對藥品生產(chǎn)場地變更的注冊管理提出統(tǒng)一要求，相關(guān)要求散見于藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)的文件以及《藥品注冊管理辦法》之中，這也就造成在具體操作層面上，申請條件和要求、審批程序等都不盡相同。  

而即將通過征求意見正式發(fā)布的《藥品生產(chǎn)場地變更注冊審批管理規(guī)定》則將使得這種情況大為改觀。相較于此前的版本，新版《征求意見稿》在保留原有要求的基礎(chǔ)上，在更大程度上簡化了藥品生產(chǎn)場地變更的注冊審評，也更為明確了藥品上市許可持有人制度在未來將要扮演的角色。當(dāng)然，一些要求也更為細(xì)化，例如對于制劑與原料藥的不同規(guī)定。  

更值得注意的一點是，在藥品上市許可持有人制度已被明確納入《藥品管理法》修訂的大背景下，此次CFDA所公布的藥品生產(chǎn)場地注冊變更流程簡化，以及此前所明確的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓要求松綁，都明顯透露出來一個信號：中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)即將迎來一個巨大的資源整合與置換的時代，格局重構(gòu)之下，藥品生產(chǎn)企業(yè)之間的兼并重組是一個必然的趨勢，一大批中小型制藥企業(yè)或許從此退出歷史舞臺！  

1、兩版征求意見：異同在哪？  

***大的不同，在于對藥品上市許可持有人制度的表述。  

2017年10月12日，食藥監(jiān)總局辦公廳發(fā)布了公開征求《藥品生產(chǎn)場地變更簡化注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》及《藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見，正式將藥品生產(chǎn)場地變更注冊這一話題提至公開討論的層面。  

之所以要進行修改，***版時所提出的目的也很明確，即“為促進新藥研發(fā)成果和生產(chǎn)技術(shù)合理流動，鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)兼并重組，規(guī)范藥品生產(chǎn)場地變更的注冊行為?！倍掳姹镜谋硎鰟t為“為促進新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動，鼓勵藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)兼并重組，規(guī)范藥品生產(chǎn)場地變更的注冊行為”。***的區(qū)別，在于新版本對藥品上市許可持有人進行了突出。  

之所以如此，很大程度上應(yīng)當(dāng)是因為隨著藥品上市許可持有人制度的試行及即將來臨的全面推廣，越來越多的藥品生產(chǎn)場地變更的行為會隨之發(fā)生。而其中在未來***容易發(fā)生的一種情況，便是同一集團間的藥品生產(chǎn)場地變更。在MAH制度下，藥品生產(chǎn)企業(yè)集團公司將各控股子公司的藥品批準(zhǔn)文號集中到集團公司持有將成為一種趨勢，此后集團公司再按照各控股子公司的生產(chǎn)加工能力將產(chǎn)品進行調(diào)配整合，使各子公司成為有特點、有優(yōu)勢、有規(guī)模的生產(chǎn)基地。  

而此次公布的《藥品生產(chǎn)場地變更注冊審批管理規(guī)定》便對這種情況進行了說明，即“變更前后的藥品生產(chǎn)地址均屬于同一集團，經(jīng)評估變更前后藥品質(zhì)量保證體系基本一致，生產(chǎn)設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、人員的生產(chǎn)操作經(jīng)驗等均保持一致，變更后的藥品生產(chǎn)地址曾接受并通過總局核查機構(gòu)組織的GMP檢查或者生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，”這一情形可以實行簡化注冊，申請人按照中度變更程序進行申報即可，即首先向總局提出變更補充申請，總局藥品神評機構(gòu)受理補充申請后在規(guī)定期限內(nèi)未予否定或者之一的，申請人即可實施變更。如此一來，集團內(nèi)部申請變更的手續(xù)繁瑣程度便大大降低。  

針對藥品上市許可持有人，新版規(guī)定還根據(jù)MAH制度本身的特點，針對性的進行了規(guī)定，即“變更前后的藥品生產(chǎn)地址均屬于同一藥品上市許可持有人的藥品合同生產(chǎn)場地，經(jīng)評估變更前后藥品質(zhì)量保證體系基本一致，且變更后的藥品生產(chǎn)地址曾接受并通過總局核查機構(gòu)組織的GMP檢查或者生產(chǎn)現(xiàn)場檢查?！边@一情形同樣可以視為中度變更來進行簡化注冊。  

而另一個值得注意的區(qū)別，則在于兩份征求意見對于規(guī)定適用的范圍定義有些許出入。在老版本中，中藥、化學(xué)藥品（原料藥、制劑）、生物制品等相關(guān)注冊申請的申報、審評、審批都適用于此規(guī)定。而在***新的表述中，則將“原料藥”提出在外，并另行表述，“已上市原料藥的藥品生產(chǎn)場地變更按照相關(guān)規(guī)定在原料藥、藥用輔料和藥包材登記平臺辦理相關(guān)信息變更登記?！? 

第三點差異則在于對于進口藥品生產(chǎn)地址的變更。按照原有的規(guī)定要求，屬于進口藥品轉(zhuǎn)讓至中國境內(nèi)引起的藥品生產(chǎn)場地變更被批準(zhǔn)時，轉(zhuǎn)讓前已取得用于境內(nèi)分包裝的大包裝《進口藥品注冊證》、境內(nèi)分包裝批準(zhǔn)證明文件的，國家食品藥品監(jiān)督管理總局應(yīng)同時注銷大包裝《進口藥品注冊證》、境內(nèi)分包裝批準(zhǔn)證明文件。而在新版的文件之中，這一時限則被延長至兩年，即境外藥品制藥廠商及境內(nèi)分包裝企業(yè)應(yīng)當(dāng)在相關(guān)補充申請獲得批準(zhǔn)后2年內(nèi)，提交注銷原大包裝及分包裝批準(zhǔn)證明文件的申請。  

而在變更分類上，新老版本則基本上沒有太多區(qū)別，都是基于藥品生產(chǎn)地址的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）檢查歷史（包括生產(chǎn)現(xiàn)場檢查）、生產(chǎn)地址內(nèi)所進行的操作以及藥品的類別（包括特殊制劑、中藥、生物制品等），根據(jù)對***終產(chǎn)品可能產(chǎn)生的影響程度，藥品生產(chǎn)場地變更分為重大變更、中度變更、微小變更。  

【重大變更，是指對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在較大影響的變更。屬于重大變更的，申請人應(yīng)當(dāng)向國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱總局）提出藥品生產(chǎn)場地變更的補充申請，由總局藥品審評機構(gòu)受理、審評；審評符合要求的，批準(zhǔn)變更，發(fā)給補充申請批件。  

中度變更，是指對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在影響，但影響較小的變更。屬于中度變更的，申請人應(yīng)當(dāng)向總局提出藥品生產(chǎn)場地變更的補充申請，總局藥品審評機構(gòu)受理補充申請后在規(guī)定期限內(nèi)未予否定或者質(zhì)疑的，申請人可以實施該類變更。  

微小變更，是指對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性一般不會產(chǎn)生影響的變更。屬于微小變更的，申請人可以自行實施，同時向總局藥品審評機構(gòu)年度報告相關(guān)變更情況?！? 

2、資源整合浪潮來襲  

實際上不管從哪個角度考慮，未來中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)之中資源向龍頭行業(yè)集中、產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)進行大洗牌、中小企業(yè)在優(yōu)勝劣汰之下迅速消亡，這都是一個必然的趨勢。而此次CFDA出臺藥品生產(chǎn)場地注冊變更的管理規(guī)定，一方面自然是從規(guī)章制度方面予以明確，對行業(yè)進行規(guī)范，而另一方，也自然的促進了這一必然趨勢的到來。  

首先要考慮的是，為何國家層面可以在此時對藥品生產(chǎn)場地變更的注冊審評予以寬松政策。作為與藥品生產(chǎn)過程中的重要環(huán)節(jié)，藥品生產(chǎn)場地的選擇與確認(rèn)都是經(jīng)過多重審批，尤其是在GMP規(guī)范愈發(fā)嚴(yán)格的要求之下，其確定與變動都與藥品的生產(chǎn)質(zhì)量息息相關(guān)。也正因此過去相關(guān)的政策無法放開，一個重要的原因應(yīng)當(dāng)也是處于質(zhì)量控制方面來考慮。但在如今，隨著一致性評價政策的逐步推進、各類GMP檢查的頻繁進行，藥品的生產(chǎn)質(zhì)量與生產(chǎn)環(huán)境實際上已經(jīng)在一定程度上得到了極大的改善，整個醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)包括國家標(biāo)準(zhǔn)的提高、從業(yè)人員規(guī)范意識的提高等都在進行，因此從提升行業(yè)集中度的角度來考慮，在藥品生產(chǎn)場地變更方面進行松綁，這是一個必然的步驟。  

在這種情況下，中國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)需要往前邁一步，從一個資源分散、經(jīng)營無序的狀態(tài)，邁向高質(zhì)量層次經(jīng)營、業(yè)態(tài)集中的市場環(huán)境。值得注意的是，CFDA還明確了此次《規(guī)定》設(shè)計的簡化程序的幾個體現(xiàn)方面，其中排在***位的，就是“不再要求藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的轉(zhuǎn)出食品藥品監(jiān)管部門出具審核意見?！? 

要知道，這對于新藥技術(shù)與生產(chǎn)技術(shù)的轉(zhuǎn)讓無疑是一個極大的松綁。省去轉(zhuǎn)出省的審核意見，意味著地方保護的減少。而此次還同時規(guī)定，“不再區(qū)分新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓與生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓”，則更是在促進文號的流通上加了一個助力。在此前，新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓與生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓還是有著一定的區(qū)別，新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的***與條件都比較多，但歸根結(jié)底其實還是文號的轉(zhuǎn)讓。如今國家將此兩者視為同一種情形，或許意味著，藥品生產(chǎn)文號在企業(yè)間的轉(zhuǎn)移口子已經(jīng)打開。  

但與此同時，質(zhì)量這條紅線仍然并未得以放松。一方面體現(xiàn)是，此次規(guī)定按照變更的影響程度不同劃分了等級，其中重大變更仍然需要經(jīng)CFDA相關(guān)部門批準(zhǔn)同意后方可進行。而其次，文件也突出強調(diào)了責(zé)任主體的重要性，即規(guī)定藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)為藥品生產(chǎn)場地變更的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)場地變更的必要性及風(fēng)險進行科學(xué)、合理的評估，并按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，對變更前后藥品質(zhì)量進行全面分析和研究驗證。而在研究驗證過程中，變更前后藥品質(zhì)量的一致性則是被重點關(guān)注的內(nèi)容。